《柳叶刀》子刊：肿瘤突变负荷“不限癌种”预测Keytruda疗效，综合生物标志物或更好指导治疗选择

▎药明康德内容团队编辑

前不久，美国FDA加速批准默沙东公司（MSD）开发的重磅PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）扩展适应症，用于单药治疗肿瘤突变负荷（TMB）高且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性实体瘤患者，无需考虑癌症类型。

这一批准是基于名为KEYNOTE-158的多中心、多队列、非随机、开放标签试验。近日，KEYNOTE-158试验中对TMB与预后关联的分析结果正式在《柳叶刀-肿瘤学》发表。在同期刊发的评论文章中，意大利帕尔马大学（University of Parma）Melissa Bersanelli博士表示，在耐药性肿瘤甚至更多其他癌症中，TMB及其与其他生物标志物的组合或将有助于改善治疗选择。

截图来源：Lancet Oncology

这项试验在全球21个国家的81家医疗机构开展，在10种实体瘤队列中前瞻性探索了组织TMB高（tTMB-H）与治疗预后的关联。tTMB-H定义为每百万碱基≥10个突变。不同类型的经治复发或转移性实体瘤患者接受Keytruda单药治疗，每3周用药一次，最多治疗35个周期。

在试验数据截止日期前：

• 共有1066例患者接受治疗，其中805例（76%）可评估TMB，805例中有105人（13%）属于tTMB-H并被纳入安全性评估。

• 在所有1066例患者中，共有1050例（98%）的入组时间至少26周，其中790例（75%）可评估TMB，并纳入疗效分析。这790例患者中，又有102例（13%）属于tTMB-H。

中位随访时间为37.1个月。在102例tTMB-H患者中，客观缓解率为29%（30例），包括4%（4例）完全缓解；在688例非tTMB-H患者中，客观缓解率只有6%（43例），包括2%（11例）完全缓解。

这一趋势在大部分肿瘤类型中都是一致的，除了肛门癌，胆道癌和间皮瘤。进一步分析可以看到，在3种例外癌症中，即便在不符合试验定义tTMB-H的患者中，出现缓解的仍然TMB更高。

▲不同肿瘤类型中，tTMB-H患者和非tTMB-H患者客观缓解率（图片来源：参考资料[1]）

tTMB-H患者肿瘤缩小比例更高。在具有可评估影像学数据的受试者中，tTMB-H患者和非tTMB-H患者组分别有58%（53/91）和35%（214/619）表现出肿瘤缩小。

长期来看，tTMB-H患者的中位持续缓解时间也更长。截至数据统计，tTMB-H患者的中位持续缓解时间尚未达到，非tTMB-H患者组为33.1个月。

▲tTMB-H患者和非tTMB-H患者的中位持续缓解时间（图片来源：参考资料[1]）

研究团队还注意到，无论是在疗效评价总人群还是对治疗有反应或无反应的患者中，TMB评分都与PD-L1阳性评分无关。tTMB-H且PD-L1阳性患者中，客观缓解率进一步提高为35%（24/68）；在非tTMB-H患者中，PD-L1阳性的疗效预测效果则不如TMB。

尽管在治疗1年（26% vs 13%）和2年（22% vs 7%）时，tTMB-H患者的无进展生存率都更高。不过，目前两组的生存差异仍不显著。两组中位无进展生存期分别为2.1个月（95%CI 2.1-4.1）和2.1个月（95%CI 2.1-2.2），中位总生存期分别为11.7个月（95%CI 9.1-19.1）和12.8个月（95%CI 11.1-14.1）。

▲tTMB-H患者和非tTMB-H患者的无进展生存（上）和总生存（下）情况（图片来源：参考资料[1]）

安全性评估中，105例患者中有11例（10%）出现治疗相关严重不良事件，16例（15%）受试者出现3-5级治疗相关不良事件，其中结肠炎是唯一1例以上患者中发生的此类不良事件（实际2例），经研究者评估，1例患者的致命性肺炎与治疗有关。

基于这些数据，研究团队总结认为，对于经治复发或转移性实体瘤患者，tTMB可能是一种新型且有用的预测性生物标志物，可以识别出可能对Keytruda产生强烈肿瘤应答的患者亚组。

截图来源：Lancet Oncology

在同期评论文章中，Melissa Bersanelli博士也就该结果做了进一步探讨。

首先，在客观缓解率和缓解持续时间方面，一个简单的原理可能是，TMB越高，肿瘤表达的新抗原越多，从而增强了癌细胞被免疫系统识别的可能性。

而对于tTMB-H患者生存期益处不显著这一点，他提出，考虑到两组生存曲线已经有分离的趋势，而且这种差异随着时间推移而增加，这提示更长期来看tTMB-H患者也许最终是有生存获益的。

另一方面，部分癌种进展快的特点（而与tTMB-H无关）可能也对早期生存数据有影响，这项试验纳入了不少宫颈癌和小细胞肺癌患者，这些患者普遍预后较差，治疗后容易耐药性，但同时tTMB-H又较为普遍。此外，对于罕见肿瘤患者尤其是经治的患者来说，一种疗法往往也很难显示出广泛的生存优势。因此，最终可能会在部分肿瘤类型中观察到tTMB-H识别带来的更大益处。

在评论文章最后，Melissa Bersanelli博士指出，值得注意的是，这项研究发现TMB与PD-L1相互独立。这表明，将这些生物标志物组合到一起（可能加上微卫星状态）作为综合评分，也许可以提高每个单个生物标志物的预测能力。在免疫原性较差的肿瘤（如小细胞肺癌）以及目前主要基于PD-L1指导治疗的肿瘤（如非小细胞肺癌）中，综合的生物标志物评分将有助于改善治疗方案选择。

题图来源：Pixabay

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Aurélien Marabelle, et al., (2020). Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30445-9

[2] Melissa Bersanelli. (2020). Tumour mutational burden as a driver for treatment choice in resistant tumours (and beyond). The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30433-2

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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